Se dice que el régimen Nazi fue capaz de crear armas que el ser humano de la primera mitad del siglo 20 jamás hubiera podido asimilar, que el tercer Reich estaba a punto de conseguir la tecnología de combate definitiva momentos antes de su derrota a manos de las tropas aliadas. Lo que cuenta oficialmente la historia, esos combates tradicionales y con vencedores y vencidos, queda para series como Call of Duty o Brothers in Arms; toda esta amalgama de sucesos paranormales, estrambóticos y quién sabe si hasta ciertos, se reservan para una conocida franquicia: Wolfenstein.

A mediados de la década de los cuarenta llegan tiempos difíciles para el III Reich. El régimen nazi, capitaneado y dirigido por Adolph Hitler, está a punto de caer derrotado en la Segunda Guerra Mundial. Los aliados estrechan el cerco a los ejércitos del país germano, que pasa a creer que todo está perdido. La única solución posible para solventar esta complicada situación es recurrir a las malas artes del esoterismo y a la investigación científica. Combinando ambos caminos quizás consigan abrirse paso en esta batalla perdida.

Como manda la tradición de esta serie de videojuegos, durante la partida interpretaremos el papel del agente encubierto William J. Blazkowicz de la Oficina de Asuntos Secretos (OSA), quien deberá infiltrarse en un pueblo perdido de Alemania donde, al parecer, se están llevando a cabo experimentos paranormales. Antes de pasar a la acción, observaremos cómo en una cinemática J. B. destruirá un navío alemán apoyándose en un extraño artilugio con poderes sobrenaturales, cuyo origen nos embarcará en esta investigación.